Oskar Schell, enfant précoce âgé de neuf ans, a caché le téléphone contenant les six messages que son père lui a laissé des tours jumelles où il se trouvait en rendez-vous avec un client au moment de l’attaque terroriste du 11 septembre. À la recherche d’informations relatives à la mort de son père, il découvre dans un vase bleu une enveloppe contenant une clé sur laquelle est inscrit le nom « Black ». Il se met à la recherche du propriétaire de cette clé et de la serrure correspondante en rendant visite chaque fin de semaine à une série d’individus se nommant Black. Il rencontre ainsi un certain Mr Black qui n’est pas sorti de chez lui depuis la mort de son épouse, 24 ans plus tôt. Le jeune Schell le convainc de l’accompagner dans sa recherche. Black l’aide à dépasser quelques-unes des phobies relatives à l’attaque terroriste des tours : fréquentation des métros, des ferrys, des terrasses panoramiques, etc. Le jeune Oskar, à l’imagination aussi prolixe qu’inquiète, est suivi par un psychiatre qui propose à sa mère de l’hospitaliser. Il communique à l’aide de talkies-walkies avec sa grand-mère qui habite dans l’immeuble d’en face.

Lors d’une soirée mondaine au Metropolitan Museum of Art de New York à laquelle Alexandra Cooper, adjointe au procureur, assiste, on découvre dans un sarcophage égyptien le corps d’une jeune assistante du musée, Katrina Grooten. Comme l'exposition en cours est une exposition conjointe du Metropolitan Museum of Art et de l'American Museum of Natural History, commence alors une enquête auprès du personnel administratif des deux institutions.

11 septembre 2001 : Sandrine effectue son premier voyage à New York avec son père Gérald et une amie. Elle ne parle pas l’anglais. Le souvenir de son frère Stéphane mort récemment l’obsède et l’habite en permanence. Elle se rend pour visiter le Muséum d’histoire naturelle le 11septembre 2001, mais il est fermé. À 10h15 elle traverse un Central Park désert. Elle voit, au dessus de Manhattan, l’écroulement des deux tours. Elle s’évanouit alors que le souvenir de son frère et les personnes mortes dans les tours s'amalgament. C’est finalement le souvenir de son frère qui l’interpelle pour la ramener du côté des vivants. De retour à l’hôtel, Sandrine, son père et son amie tentent de rentrer en France, mais l’aéroport JFK est désert à son tour, totalement bloqué. Ils reviennent à l'hôtel : télévision, images de la catastrophe. Après trois jours d’attente et de stress, ils peuvent enfin repartir pour la France.